Изменения физиологических функций, профилактика изменения физиологических функций организма

Декабрь 2010

Несмотря на существование указан­ных механизмов сдерживания провос – палительной активности ИЛ-1, при некоторых обстоятельствах он секре – тируется в чрезмерных количествах, что вызывает разрушение тканей, сте­пень которого может превышать пер­воначальное повреждение. В таких слу­чаях продукция ИЛ-1 становится фак­тором, определяющим все дальнейшее течение болезни. Значительное увели­чение сывороточного ИЛ-1 (3 обнару­живается при септическом шоке — клиническом синдроме, возникающем при тяжелых бактериальных инфекци­ях. Синдром характеризуется глубокой гипотензией, лихорадкой, увеличени­ем содержания лейкоцитов в перифе­рической крови. Многие симптомы септического шока можно воспроиз-’ вести у животных введением ИЛ-1. Введение блокаторов действия ИЛ-1 оказывает положительный эффект при экспериментальном септическом шоке у животных, а также у людей с септи­ческим шоком. При ревматоидном артрите — хро­ническом небактериальном воспале­нии суставов — синовиальная оболоч­ка инфильтрирована макрофагами, лимфоцитами и другими клетками хронического воспаления. В синовиаль­ной жидкости суставов обнаруживает­ся ИЛ-1 и многие симптомы ревмато­идного артрита — лейкоцитарная ин­фильтрация синовиальной оболочки, распад хряща и ремоделирование ко­стей вокруг суставов — могут быть вос­произведены в эксперименте на живот­ных введением им в сустав ИЛ-1. Интерлейкин-1 является одним из главных медиаторов острого повреж­дения легких, возникающего при ост­ром респираторном дистресс-синдро­ме взрослых, который проявляется резким отеком легких и массивной ин­фильтрацией легочной ткани нейтро – филами. В бронхиальном лаваже обна­руживают увеличенную концентрацию ИЛ-1.

В организме человека существует сложная система регуляции потенци­ально повреждающего действия ИЛ-1. В крови здоровых и больных людей циркулируют растворимые рецепторы ИЛ-1, которые являются внеклеточ­ными фрагментами цитоплазматиче – ских рецепторов ИЛ-1 типов 1 и II. Оба растворимых рецептора связывают сво­бодный ИЛ-1, предупреждая тем са­мым его взаимодействие с мембран­ными рецепторами. Другим важным элементом систе­мы регуляции действия ИЛ-1 являет­ся естественный антагонист рецепто­ра ИЛ-1. Естественный антагонист ре­цептора ИЛ-1 (ИЛ-1 РА) — третий член семейства ИЛ – 1. Размеры и струк­тура его молекулы сходны с таковы­ми ИЛ-1. Антагонист рецептора ИЛ-1 продуцирует многие клетки, в том числе и те, которые секретируют ИЛ-1, хотя главными продуцентами естественного ИЛ-1РА являются ско­рее всего гепатоциты, что позволяет считать его одним из белков острой фазы. Антагонист рецептора ИЛ-1 свя­зывается с клеточными рецепторами для ИЛ-1, блокируя тем самым дей­ствие ИЛ-1 на его клетки-мишени. При этом взаимодействие самого ИЛ-1 РА с рецептором не является сигналом для начала каких-либо внутриклеточ­ных процессов, в связи с чем его на­зывают чистым рецепторным антаго­нистом. Введение антагониста рецеп­тора ИЛ – 1 эффективно подавляет многие вызываемые ИЛ-1 патологи­ческие процессы: лихорадку, сонли­вость, гипотензию, синтез белков ос­трой фазы в печени, симптомы сеп­тического шока in vivo.

Интерлейкин-1 стимулирует им­мунную систему: активирует Т-клет – ки и усиливает продукцию ими ин – терлейкина-2, индуцирует экспрессию рецепторов для ИЛ-2 на активирован­ных антигеном Т’-клетках. Это приво­дит к быстрому разрастанию соответ­ствующего клона Т-клеток. Совмест­но с другими цитокинами активирует В-клетки, способствуя их пролифера­ции и дифференцировке в плазмати­ческие клетки, продуцирующие анти­тела. Этот цитокин воздействует на цент­ральную нервную систему. Появление в мозге ИЛ-1 вызывает лихорадку, сонливость, снижение аппетита, ади­намию, снижение интереса к окружа­ющему, депрессию, меняет функцию эндокринной системы. Он активизи­рует ось «гипоталамус — гипофиз — надпочечники», вызывает высвобож­дение гипоталамусом аргинин-вазо – прессина. В то же время он ингибирует секрецию пролактина, снижает сек­рецию гонадотропина и половых сте­роидных гормонов. Одним из важных последствий изменения функций эн­докринной системы под влиянием ИЛ-1 является предупреждение избы­точной активации иммунной системы. Интерлейкин-1 действует как гемо – поэтин на стволовые клетки костного мозга в присутствии ИЛ-3 и других факторов гемопоэза, что приводит к нейтрофильному лейкоцитозу со сдви­гом влево и к увеличению содержа­ния тромбоцитов в крови. ИЛ-1 сти­мулирует секрецию других цитокинов, участвующих в ответы острой фазы, прежде всего ИЛ-6 и ФНО-а. Существует два типа поверхностных рецепторов для ИЛ-1 (ИЛ-IP): ИЛ-1Р типа I и ИЛ-IP типа II, внеклеточ­ные домены которых сходны, а внут­риклеточные различны. Связь ИЛ-1 с рецептором типа I обеспечивает пе­редачу сигнала внутрь клетки, а связь ИЛ-1 с рецептором типа II не приво­дит к передаче сигнала. В результате ИЛ-1Р типа 11 действует как «ловуш­ка» для ИЛ-1, предупреждая его взаи­модействие с очень большим числом рецепторов типа I и соответственно чрезмерную активацию клеток-ми – шеней. Значительная часть эффектов ИЛ-1 реализуется с участием циклооксиге-назы, которая катализирует метабо­лизм арахидоновой кислоты, ведущий к образованию простагландинов. При­менение блокаторов циклооксигеназы (ацетилсалициловой кислоты, индо – метацина) подавляет лихорадку, сни­жение аппетита, усиленную секрецию АКТГ и другие эффекты ИЛ-1.

Интерлейкин-1 (ИЛ-1) — это мно­гофункциональный (плейотропный) Нитокин, обнаруженный впервые как продукт лейкоцитов, вызывающий лихорадку при введении животным. Он относится к семейству, состоящему из трех структурно родственных пепти­дов: интерлейкина-1а (ИЛ-1а); интер – лейкина-ip (ИЛ-1(3) и антагониста рецептора для ИЛ-1. Две известные формы ИЛ-1 (а и Р) — продукты разных генов. Они раз­личаются своей аминокислотной последовательностью, но имеют сход­ную трехмерную структуру. Интерлей – кины взаимодействуют с одним и темже рецептором, обнаруживая сходную биологическую активность. Главной секреторной формой является ИЛ-1(3. Интерлейкин-1 секретируют мно­гие клетки: моноциты, макрофаги, эн – дотелиальные клетки, нейтрофилы, В-клетки, натуральные киллерные клетки, фибробласты, дендритные клетки кожи, мезангиальные клетки почек, клетки глии, нейроны. Способ­ностью секретировать ИЛ-1 обладают также некоторые опухолевые клетки. Продукция ИЛ-1 может быть вы­звана разными агентами, включая микроорганизмы и продукты их жиз­недеятельности: антигены немикроб­ного происхождения, органические и неорганические соединения неанти­генного происхождения (например, соли кремния, желчных кислот, мо­чевой кислоты), цитокины (ФНО-а, ИЛ-6), активные компоненты комп­лемента (С5а), нейрогормоны (веще­ство Р), гликопротеины табака, ульт­рафиолетовое излучение, гамма-излу – чение, гипоксия или гипероксия, перегревание и др. Интерлейкин-1 опосредует различ­ные защитные процессы в организме, активируемые при повреждении раз­ных тканей. Как отмечалось, он явля­ется одним из важнейших медиаторов воспаления, развивающегося в месте повреждения. Когда связанная с вос­палением продукция ИЛ-1 возраста­ет, он вызывает системные реакции, что делает его важнейшим медиатором ответа острой фазы.