Изменения физиологических функций, профилактика изменения физиологических функций организма

Декабрь 2010

В одних случаях органотропность обусловлена наличием соответствую­щих друг другу — комплементарных — структур на поверхностях патогена и клеток-мишеней; в других случаях тем, в какой степени условия суще­ствования внутри того или иного органа соответствуют биологическим свойствам инфицирующего агента. Поэтому анаэробные микроорганиз­мы колонизируют толстый кишечник, в то время как аэробные — верхние дыхательные пути. Отдельные микроорганизмы инфи­цируют, как правило, только опреде­ленные органы: возбудители гонореи (N. gonorrhoeae) — органы мочеполо­вого тракта; шигеллы — желудочно – кишечный тракт. Биология бактерии, вызывающей язву желудка (Helicobac­ter pylori), такова, что она не способ­на инфицировать какой-либо другой орган. Фактором, определяющим локали­зацию инфекции, могут стать также входные ворота инфекции. Так, золо­тистый стафилококк, который явля­ется частью нормальной микрофлоры поверхности кожи и носоглотки, ста­новится возбудителем инфекционно­го воспаления кожи (и подлежащих мягких тканей) в месте, где он про­никает внутрь дермы в результате по­вреждения эпидермиса при различного рода ранениях, укусах насекомых или поверхностных грибковых инфекциях. Избирательность поражения (органо­тропность) определяется, кроме того,особенностями иммунной системы инфицируемого субъекта и другими факторами.

Проник­новение микроорганизмов и их ток­синов через рот и желудочно-кишеч – ный тракт (ЖК’Г) — один из наибо­лее частых путей заражения человека. Именно таким способом человек за­ражается многими бактериальными, вирусными и протозойными инфек­циями, включая холеру, брюшной тиф, бактериальную и амебную дизен­терию, гепатит А. Возбудители болез­ней попадают в организм вместе с за­грязненной водой, пищей, при несоб­людении личной гигиены. Заражение происходит в том случае, если доста­точное число микроорганизмов (ин­фицирующая доза) выживает в кис­лой среде желудка, выдерживает дей­ствие пищеварительных ферментов и неблагоприятное воздействие кишеч­ной перистальтики. Попавшие в ЖКТ микроорганизмы должны, кроме того, успешно конкурировать за питательные вещества с нормальной микрофлорой кишечника. Лица с пониженной желу­дочной секрецией и другими болезня­ми ЖКТ менее устойчивы к алимен­тарному заражению, чем здоровые. Ингаляция. Дыхательный тракт здо­рового человека снабжен многоступен­чатой системой защиты, предупреж­дающей проникновение в легкие по­тенциальных патогенов. Поверхность дыхательного тракта покрыта слизью, которая постоянно выводится в по­лость рта движениями ресничек ци – лиарного эпителия. Удалению посто­ронних частиц из дыхательных путей также способствует кашель. Секреты дыхательных путей содержат антитела и ферменты, способные инактивиро – вать микроорганизмы. Чужеродные частицы и микроор­ганизмы, которые все-таки проника­ют внутрь легких, поглощаются фаго­цитами. Несмотря на это некоторые патогены преодолевают эти барьеры и проникают через дыхательный тракт в легкие, вызывая пневмонии разно­го генеза, туберкулез. Ингаляционный путь заражения характерен также для вирусных инфекций, таких как грипп, острые респираторные заболевания, корь, ветряная оспа, инфекционный паротит и др. Нарушения функций легких или слизистых оболочек рес­пираторного тракта, вызванные неин­фекционными процессами (эмфизе­ма) или возникающие в связи с куре­нием, увеличивают риск инфекций, приобретаемых ингаляционным путем. Во многих случаях независимо от входных ворот проникшие внутрь хо­зяина микроорганизмы заселяют (ко­лонизируют) определенные органы, обнаруживая таким образом выра­женную органотропность. Так, виру­сы гепатита А, В, С, Е поражают ге – патоциты, вирусы полиомиелита — мотонейроны передних рогов спин­ного мозга и ядер черепномозговых нервов, вирусы иммунодефицита человека (ВИЧ) — клетки иммунной системы.

Существуют различные пути про­никновения (входные ворота) возбу­дителей инфекционных болезней в организм. Пенетрация. Проникновение (инва­зия) микроорганизмов внутрь челове­ческого тела облегчается при любом нарушении целостности поверхност­ных барьеров — кожи, слизистых обо­лочек, которое может быть следстви­ем ранений, разнообразных медицин­ских процедур, предшествующих ин­фекционных или неинфекционных воспалительных процессов. Инфекци­онные агенты могут быть занесены непосредственно в кровоток (инъек­ции, укусы животных или насекомых). Такая инвазия особенно опасна, по­скольку сразу большое количество воз­будителей проникает в организм хозяи­на, обходя связанную с кожей и сли­зистыми оболочками систему защиты. Прямой контакт. Заражение неко­торыми патогенами может происхо­дить при прямом контакте инфици­рованных тканей или секретов с не­поврежденными обнаженными слизи­стыми. Это особенно характерно для инфекций, передаваемых половым путем, — СПИДа, сифилиса, гоно­реи, хламидиоза, генитального герпе­са. Возбудители этих болезней могут вызывать и «вертикальное» заражение плода через плаценту или во время родов при контакте плода с заражен­ной слизистой влагалища.

Прионы — самые простые инфек­ционные агенты, представляющие со­бой одиночные чрезвычайно устойчи­вые белковые молекулы, не содержа­щие генетической информации. Уве­личение числа («размножение») этих молекул происходит благодаря тому, что они преобразуют внутриклеточный белок хозяина в белок приона. Насекомые и паукообразные также способны паразитировать на человеке и вызывать болезни, например, чесо­точный клещ вызывает чесотку. Источники инфекций и пути их проникновения в организм Источник инфекции может быть эндогенным (собственная микробная флора в случае оппортунистических инфекций) или экзогенным — окру­жающая среда (вода, пиша, почва или воздух). Источником инфекционных агентов могут быть больные люди, ди­кие или домашние животные и птицы. Болезни, которыми человек заража­ется от животных, получили название «зоонозы». К зоонозам относится си­бирская язва, бешенство, кошачья ца­рапка, пситтакоз (орнитоз) и другие болезни, вызываемые бактериями, ви­русами, риккетсиями, а также прото – зойные (вызываемые простейшими) болезни, передаваемые человеку при укусах членистоногих-переносчиков, такие как малярия, энцефалит, мно­гие тропические болезни, вызываемая трипаносомами сонная болезнь.

Инфекции (от лат. infectio — зара­жение) — это болезни, обусловлен­ные повреждением клеток и тканей, вызванным проникшими внутрь орга­низма человека чужеродными организ­мами. Вероятность такого проникно­вения или инфицирования существу­ет постоянно, поскольку микроорга­низмы населяют все окружающее нас пространство и даже живут на поверх­ности нашего тела — на коже, в по­лости рта. кишечника и в других со­общающихся с внешней средой поло­стях. В обычных условиях большая часть таких микроорганизмов сосуществует с человеком, не причиняя ему вреда, формируя его нормальную микрофло­ру. Однако эти безобидные микроор­ганизмы могут становиться патогена­ми и вызывать так называемые оппор­тунистические инфекции, если осла­бевают защитные механизмы хозяина или если эти микроорганизмы зано­сятся в несвойственные им места. При­мером может служить занос кишечной палочки в мочеполовой тракт. Время от времени человек встре­чается с микробами, которые не вхо­дят в состав его нормальной микро­флоры. Некоторые из них сравнитель­но легко преодолевают защитные барьеры и, проникая внутрь организ­ма человека, вызывают болезнь. Хотя число таких болезнетворных, или па­тогенных, организмов относительно невелико, инфекции остаются одной из главных причин заболеваемости и смертности человека. Вирусы — небольшие (диаметром менее 200 нм) частички, состоящие из белка и нуклеиновой кислоты — РНК или ДНК, в которой содержит­ся полная информация, необходимая для воспроизведения вируса. Однако вирусы лишены аппарата, способно­го реализовать эту информацию, и репликация (размножение) вируса становится возможной только после того, как он проникает внутрь клеток хозяина и использует биосинтетиче­ский аппарат для собственного вос­произведения. Бактерии — это одноклеточные микроорганизмы (прокариоты) диа­метром около 1 мкм, способные к ав­тономному существованию. Подобно вирусам бактерии не имеют ядра, но в отличие от вирусов содержат как ДНК, так и РНК, и имеют геном, со­стоящий из Д Н К. У бактерий есть кле­точная мембрана. Лишь некоторые из множества окружающих нас бактерий способны вызывать болезни. Эукариоты — наиболее сложные инфекционные агенты. Внутри клеток эукариот имеются различные органел – лы, в том числе ядро и митохондрии, выполняющие специальные функции. К патогенным организмам этой груп­пы относятся простейшие, грибы, и многоклеточные паразитарные черви.

Цитотоксическое действие ФНО-а усиливается в присутствии ингибито­ров белкового синтеза. Полагают, что многие клетки продуцируют белки, нейтрализующие ФНО-а или «сопро­тивляющиеся» его цитотоксическому действию. Высокая цитотоксичность ФНО-а для опухолевых клеток может быть связана с тем, что опухолевые клетки не продуцируют таких белков. В сыворотке и в моче больных опу­холями, СПИДом, сепсисом обнару­жены фрагменты внеклеточных доме­нов обоих типов рецепторов, извест­ные как ФНО-связывающие белки. Концентрация этих белков в крови существенно возрастает в условиях избыточной продукции ФНО-а. Бел­ки связываются с ФНО-а во внекле­точной жидкости, препятствуя тем са­мым взаимодействию ФНО-а с цито – плазматическими рецепторами и пред­упреждая цитотоксическое действие ФНО-а на клетки. Несмотря на то, что молярная концентрация ФНО-связы – вающих белков, как правило, на не­сколько порядков превышает моляр­ную концентрацию ФНО-а, этого не­достаточно для того, чтобы предот­вратить токсический эффект ФНО-а при септическом шоке и менингите.

Увеличение концентрации ФНО-а в меньшей степени, но на более дли­тельный период вызывает анорексию, лихорадку, кахексию, обусловленную усиленным катаболизмом белка и ис­чезновением жировых запасов, обез­воживание, синтез белков острой фазы в печени, резистентность к инсулину. Как острый, так и хронический эффекты ФНО-а являются следстви­ем его непосредственного действия на клетки-мишени и действия дру­гих веществ, высвобождение которых ФНО-а стимулирует. Так, острое ток­сическое действие высокой концент­рации ФНО-а связано с его прямым цитотоксическим действием на мно­гие клетки, включая клетки сократи­тельного миокарда, гладкие мышцы сосудов и клетки сосудистого эндоте­лия, и с высвобождением таких био­логически активных веществ, как ка­техоламины, глюкагон, АКТГ, корти – зол, ИЛ-1, ИЛ-6, у-интерферона, фактора активации тромбоцитов, эй – козаноидов. Возникновение лихорад­ки и анорексии связано с прямым дей­ствием ФНО-а на нейроны гипотала­муса. Прямое действие ФНО-а на клетки жировой ткани вызывает угне­тение липогенных ферментов, в част­ности липопротеинлипазы, приводя к постепенному исчезновению жировой ткани. Действие ФНО-а на мышцы вы­зывает инсулиновую резистентность мышц, распад мышечного белка, сни­жение потенциала мембраны мышеч­ных волокон, что способствует пере­ходу натрия и воды внутрь миоцитов и уменьшению воды во внеклеточном пространстве, дегидратации тканей. Существует два типа рецепторов для ФНО-а, которые присутствуют на всех типах клеток за исключением эритроцитов. Рецепторы I типа имеют молекулярную массу 55000, молеку­лярная масса рецепторов II типа — 75000. Многие, и прежде всего цито – токсические, эффекты ФНО-а на раз­личные клетки опосредуются рецеп­торами 1 типа (Рц55). Участие рецеп­торов II типа (Рц75) в цитотоксично – сти, возможно, сводится к тому, что они связывают ФНО-а и «передают» его затем Рц55, которые и обеспечи­вают передачу сигнала. Оба типа ре­цепторов разными способами участву­ют в реализации вызываемого ФНО-а клеточного апоптоза.

Фактор некроза опухолей а облада­ет мощным провоспалительным дей­ствием, которое обнаруживается преж­де всего в местах его высвобождения. Он активирует лейкоциты, вызывает экспрессию молекул адгезии на мемб­ране эндотелиальных клеток микро­циркуляторных сосудов, способствуя тем самым миграции лейкоцитов из крови во внеклеточный матрикс; сти­мулирует секрецию лейкоцитами ак­тивных метаболитов кислорода; сти­мулирует участвующие в воспалении клетки к секреции провоспалительных цитокинов, в том числе ИЛ-1, ИЛ-8, ИЛ-6, у-интерферона. Во время зажив­ления раны ФНО-а содействует про­лиферации фибробластов, стимулиру­ет ангиогенез. Фактор некроза опухолей усилива­ет пролиферацию Т-клеток, пролифе­рацию и дифференцировку В-клеток, стимулирует рост натуральных килле­ров, усиливает их цитотоксичность. ФНО-а — один из важных факторов защиты от внутриклеточных патоге­нов, он обладает противовирусной активностью, замедляет рост или вы­зывает геморрагический некроз опу­холей it7 vivo, цитотоксичен для мно­гих линий опухолевых клеток in vitro. В то время как все перечисленные действия ФНО-а направлены на вос­становление нарушенного гомеостаза, избыточная продукция его взывает системные токсические эффекты, ха­рактер которых зависит от степени и длительности подъема ФНО-а в кро­ви. В числе токсических эффектов, выз­ванных быстрым и значительным уве­личением ФНО-а, следует в первую очередь назвать нарушения гемодина­мики, характеризующиеся снижени­ем сократимости миокарда, падением минутного объема сердца, уменьше­нием венозного возврата. ФНО-а в вы­сокой концентрации вызывает диф­фузное увеличение проницаемости капилляров. Расстройства гемодинами­ки вызывают шок и недостаточность функций многих органов. Избыток ФНО-а нарушает антикоагулянтные свойства эндотелия сосудов, что спо­собствует возникновению синдрома диссеминированного внутрисосуди – стого свертывания. Гиперпродукция ФНО-а может вызвать и другие угро­жающие жизни расстройства, вклю­чая острый респираторный дистресс – синдром взрослых, множественные некрозы в желудочно-кишечном трак­те, некроз эпителия почечных каналь­цев, кровоизлияния в надпочечники.

Интерлейкин-6 относится к семей­ству гемопоэтических цитокинов. Он обладает свойствами фактора роста и дифференцировки для мультипотент – ных стволовых клеток, стимулирует рост гранулоцитов и макрофагов. Хотя первичная роль ИЛ-6 состоит в активации процессов восстановле­ния нарушенного гомеостаза, его из­быточная продукция способствует по­вреждению тканей. Так, существует прямая корреляция между степенью увеличения ИЛ-6 и прогрессией ауто­иммунного ответа. Интерлейкин-6 спо­собствует воспалительному поврежде­нию суставов при ревматоидном арт­рите. Длительное повышение уровня ИЛ-6 в крови может быть причиной активации остеокластов, разрушаю­щих костную ткань. Третий ключевой медиатор ответа острой фазы — фактор некроза опухо­лей (ФНО-а) — впервые был обнару­жен как агент, способный уничтожать опухолевые клетки in vitro и вызывать геморрагический некроз транспланти­рованных опухолей у мышей in vivo. Этот же агент оказался ответственным за кахексию, развивающуюся при тя-желых хронических болезнях, что дало ему второе название «кахектин». Клетками-продуцентами ФНО-а являются прежде всего макрофаги, а кроме того, Т-, В-клетки, Т-килле – ры, нейтрофилы, эозинофилы, астро – циты, тучные клетки. Продукция ФНО-а может быть вы­звана бактериальными токсинами (ли – пополисахаридами, энтерогоксином), вирусами, микобактериями, грибами, паразитами, активированными ком­понентами комплемента, комплекса­ми «антиген —антитело», цитокинами (ИЛ-1, ИЛ-6, ГМ-КСФ).

Имеются веские доказательства уча­стия ИЛ-1 к повреждении тканей при воспалительных болезнях кишечника, почек, в гибели (3-клеток поджелудоч­ной железы при инсулинзависимом сахарном диабете, в развитии атеро­склероза и в патогенезе многих других болезней. Представлены данные о том. что ИЛ-1 способствует прогрессии миелолейкоза. Интерлейкин-6 (ИЛ-6) — много­функциональный (плейотропный) цитокин, идентифицированный впер­вые как секретируемый Т-клетками фактор, вызывающий конечную диф – ференцировку В-клеток в плазмати­ческие клетки, продуцирующие ан­титела. По химической структуре это белок молекулярной массой около 26000. К числу клеток-продуцентов ИЛ-6 относятся макрофаги, фибробласты, клетки сосудистого эндотелия, эпите­лиальные клетки, моноциты, Т-клет – ки, кератиноциты кожи, клетки эндо­кринных желез, глиальные клетки и нейроны дискретных областей мозга. Стимуляторами синтеза ИЛ-6 яв­ляются вирусы, бактерии, эндотокси­ны, липополисахариды, грибы, про – воспалительные цитокины ИЛ-1 и ФНО-а. Интерлейкин-6 секретируют также многие формы опухолевых кле­ток (клетки остеосаркомы, карцино­мы мочевого пузыря, шейки матки, миксомы, глиобластомы). В отличие от нормальных клеток опухолевые клет­ки продуцируют ИЛ-6 постоянно без внешней стимуляции. Интерлейкин-6 является главным стимулятором синтеза и секреции ге – патоцитами печени белков острой фазы. Кроме того, он активирует ось «гипоталамус — гипофиз — надпочеч­ники», вызывая секрецию кортико – тропинвысвобождаюшего фактора нейронами гипоталамуса и непосред­ственно воздействуя на клетки перед­ней доли гипофиза. Подобно ИЛ-1, ИЛ-6 опосредует лихорадочный ответ на эндотоксин, стимулирует пролифе­рацию лейкоцитов в костном мозге. Интерлейкин-6 необходим для ко­нечной дифференцировки активиро­ванных В-клеток в плазматические клетки, продуцирующие антитела, он усиливает продукцию некоторых классов иммуноглобулинов зрелыми плазматическими клетками, стимули­рует пролиферацию и дифференци – ровку Т-клеток, увеличивает продук­цию интерлейкина-2 зрелыми Т-клет­ками.