Изменения физиологических функций, профилактика изменения физиологических функций организма

Имеются веские доказательства уча­стия ИЛ-1 к повреждении тканей при воспалительных болезнях кишечника, почек, в гибели (3-клеток поджелудоч­ной железы при инсулинзависимом сахарном диабете, в развитии атеро­склероза и в патогенезе многих других болезней. Представлены данные о том. что ИЛ-1 способствует прогрессии миелолейкоза. Интерлейкин-6 (ИЛ-6) — много­функциональный (плейотропный) цитокин, идентифицированный впер­вые как секретируемый Т-клетками фактор, вызывающий конечную диф – ференцировку В-клеток в плазмати­ческие клетки, продуцирующие ан­титела. По химической структуре это белок молекулярной массой около 26000. К числу клеток-продуцентов ИЛ-6 относятся макрофаги, фибробласты, клетки сосудистого эндотелия, эпите­лиальные клетки, моноциты, Т-клет – ки, кератиноциты кожи, клетки эндо­кринных желез, глиальные клетки и нейроны дискретных областей мозга. Стимуляторами синтеза ИЛ-6 яв­ляются вирусы, бактерии, эндотокси­ны, липополисахариды, грибы, про – воспалительные цитокины ИЛ-1 и ФНО-а. Интерлейкин-6 секретируют также многие формы опухолевых кле­ток (клетки остеосаркомы, карцино­мы мочевого пузыря, шейки матки, миксомы, глиобластомы). В отличие от нормальных клеток опухолевые клет­ки продуцируют ИЛ-6 постоянно без внешней стимуляции. Интерлейкин-6 является главным стимулятором синтеза и секреции ге – патоцитами печени белков острой фазы. Кроме того, он активирует ось «гипоталамус — гипофиз — надпочеч­ники», вызывая секрецию кортико – тропинвысвобождаюшего фактора нейронами гипоталамуса и непосред­ственно воздействуя на клетки перед­ней доли гипофиза. Подобно ИЛ-1, ИЛ-6 опосредует лихорадочный ответ на эндотоксин, стимулирует пролифе­рацию лейкоцитов в костном мозге. Интерлейкин-6 необходим для ко­нечной дифференцировки активиро­ванных В-клеток в плазматические клетки, продуцирующие антитела, он усиливает продукцию некоторых классов иммуноглобулинов зрелыми плазматическими клетками, стимули­рует пролиферацию и дифференци – ровку Т-клеток, увеличивает продук­цию интерлейкина-2 зрелыми Т-клет­ками.

Несмотря на существование указан­ных механизмов сдерживания провос – палительной активности ИЛ-1, при некоторых обстоятельствах он секре – тируется в чрезмерных количествах, что вызывает разрушение тканей, сте­пень которого может превышать пер­воначальное повреждение. В таких слу­чаях продукция ИЛ-1 становится фак­тором, определяющим все дальнейшее течение болезни. Значительное увели­чение сывороточного ИЛ-1 (3 обнару­живается при септическом шоке — клиническом синдроме, возникающем при тяжелых бактериальных инфекци­ях. Синдром характеризуется глубокой гипотензией, лихорадкой, увеличени­ем содержания лейкоцитов в перифе­рической крови. Многие симптомы септического шока можно воспроиз-’ вести у животных введением ИЛ-1. Введение блокаторов действия ИЛ-1 оказывает положительный эффект при экспериментальном септическом шоке у животных, а также у людей с септи­ческим шоком. При ревматоидном артрите — хро­ническом небактериальном воспале­нии суставов — синовиальная оболоч­ка инфильтрирована макрофагами, лимфоцитами и другими клетками хронического воспаления. В синовиаль­ной жидкости суставов обнаруживает­ся ИЛ-1 и многие симптомы ревмато­идного артрита — лейкоцитарная ин­фильтрация синовиальной оболочки, распад хряща и ремоделирование ко­стей вокруг суставов — могут быть вос­произведены в эксперименте на живот­ных введением им в сустав ИЛ-1. Интерлейкин-1 является одним из главных медиаторов острого повреж­дения легких, возникающего при ост­ром респираторном дистресс-синдро­ме взрослых, который проявляется резким отеком легких и массивной ин­фильтрацией легочной ткани нейтро – филами. В бронхиальном лаваже обна­руживают увеличенную концентрацию ИЛ-1.

В организме человека существует сложная система регуляции потенци­ально повреждающего действия ИЛ-1. В крови здоровых и больных людей циркулируют растворимые рецепторы ИЛ-1, которые являются внеклеточ­ными фрагментами цитоплазматиче – ских рецепторов ИЛ-1 типов 1 и II. Оба растворимых рецептора связывают сво­бодный ИЛ-1, предупреждая тем са­мым его взаимодействие с мембран­ными рецепторами. Другим важным элементом систе­мы регуляции действия ИЛ-1 являет­ся естественный антагонист рецепто­ра ИЛ-1. Естественный антагонист ре­цептора ИЛ-1 (ИЛ-1 РА) — третий член семейства ИЛ – 1. Размеры и струк­тура его молекулы сходны с таковы­ми ИЛ-1. Антагонист рецептора ИЛ-1 продуцирует многие клетки, в том числе и те, которые секретируют ИЛ-1, хотя главными продуцентами естественного ИЛ-1РА являются ско­рее всего гепатоциты, что позволяет считать его одним из белков острой фазы. Антагонист рецептора ИЛ-1 свя­зывается с клеточными рецепторами для ИЛ-1, блокируя тем самым дей­ствие ИЛ-1 на его клетки-мишени. При этом взаимодействие самого ИЛ-1 РА с рецептором не является сигналом для начала каких-либо внутриклеточ­ных процессов, в связи с чем его на­зывают чистым рецепторным антаго­нистом. Введение антагониста рецеп­тора ИЛ – 1 эффективно подавляет многие вызываемые ИЛ-1 патологи­ческие процессы: лихорадку, сонли­вость, гипотензию, синтез белков ос­трой фазы в печени, симптомы сеп­тического шока in vivo.

Интерлейкин-1 стимулирует им­мунную систему: активирует Т-клет – ки и усиливает продукцию ими ин – терлейкина-2, индуцирует экспрессию рецепторов для ИЛ-2 на активирован­ных антигеном Т’-клетках. Это приво­дит к быстрому разрастанию соответ­ствующего клона Т-клеток. Совмест­но с другими цитокинами активирует В-клетки, способствуя их пролифера­ции и дифференцировке в плазмати­ческие клетки, продуцирующие анти­тела. Этот цитокин воздействует на цент­ральную нервную систему. Появление в мозге ИЛ-1 вызывает лихорадку, сонливость, снижение аппетита, ади­намию, снижение интереса к окружа­ющему, депрессию, меняет функцию эндокринной системы. Он активизи­рует ось «гипоталамус — гипофиз — надпочечники», вызывает высвобож­дение гипоталамусом аргинин-вазо – прессина. В то же время он ингибирует секрецию пролактина, снижает сек­рецию гонадотропина и половых сте­роидных гормонов. Одним из важных последствий изменения функций эн­докринной системы под влиянием ИЛ-1 является предупреждение избы­точной активации иммунной системы. Интерлейкин-1 действует как гемо – поэтин на стволовые клетки костного мозга в присутствии ИЛ-3 и других факторов гемопоэза, что приводит к нейтрофильному лейкоцитозу со сдви­гом влево и к увеличению содержа­ния тромбоцитов в крови. ИЛ-1 сти­мулирует секрецию других цитокинов, участвующих в ответы острой фазы, прежде всего ИЛ-6 и ФНО-а. Существует два типа поверхностных рецепторов для ИЛ-1 (ИЛ-IP): ИЛ-1Р типа I и ИЛ-IP типа II, внеклеточ­ные домены которых сходны, а внут­риклеточные различны. Связь ИЛ-1 с рецептором типа I обеспечивает пе­редачу сигнала внутрь клетки, а связь ИЛ-1 с рецептором типа II не приво­дит к передаче сигнала. В результате ИЛ-1Р типа 11 действует как «ловуш­ка» для ИЛ-1, предупреждая его взаи­модействие с очень большим числом рецепторов типа I и соответственно чрезмерную активацию клеток-ми – шеней. Значительная часть эффектов ИЛ-1 реализуется с участием циклооксиге-назы, которая катализирует метабо­лизм арахидоновой кислоты, ведущий к образованию простагландинов. При­менение блокаторов циклооксигеназы (ацетилсалициловой кислоты, индо – метацина) подавляет лихорадку, сни­жение аппетита, усиленную секрецию АКТГ и другие эффекты ИЛ-1.

Интерлейкин-1 (ИЛ-1) — это мно­гофункциональный (плейотропный) Нитокин, обнаруженный впервые как продукт лейкоцитов, вызывающий лихорадку при введении животным. Он относится к семейству, состоящему из трех структурно родственных пепти­дов: интерлейкина-1а (ИЛ-1а); интер – лейкина-ip (ИЛ-1(3) и антагониста рецептора для ИЛ-1. Две известные формы ИЛ-1 (а и Р) — продукты разных генов. Они раз­личаются своей аминокислотной последовательностью, но имеют сход­ную трехмерную структуру. Интерлей – кины взаимодействуют с одним и темже рецептором, обнаруживая сходную биологическую активность. Главной секреторной формой является ИЛ-1(3. Интерлейкин-1 секретируют мно­гие клетки: моноциты, макрофаги, эн – дотелиальные клетки, нейтрофилы, В-клетки, натуральные киллерные клетки, фибробласты, дендритные клетки кожи, мезангиальные клетки почек, клетки глии, нейроны. Способ­ностью секретировать ИЛ-1 обладают также некоторые опухолевые клетки. Продукция ИЛ-1 может быть вы­звана разными агентами, включая микроорганизмы и продукты их жиз­недеятельности: антигены немикроб­ного происхождения, органические и неорганические соединения неанти­генного происхождения (например, соли кремния, желчных кислот, мо­чевой кислоты), цитокины (ФНО-а, ИЛ-6), активные компоненты комп­лемента (С5а), нейрогормоны (веще­ство Р), гликопротеины табака, ульт­рафиолетовое излучение, гамма-излу – чение, гипоксия или гипероксия, перегревание и др. Интерлейкин-1 опосредует различ­ные защитные процессы в организме, активируемые при повреждении раз­ных тканей. Как отмечалось, он явля­ется одним из важнейших медиаторов воспаления, развивающегося в месте повреждения. Когда связанная с вос­палением продукция ИЛ-1 возраста­ет, он вызывает системные реакции, что делает его важнейшим медиатором ответа острой фазы.

Трансферрин — бедок, обеспечива­ющий транспорт железа в крови. При ответе острой фазы его содержание в плазме снижается, что приводит к ги – посидермии. Другой причиной гипо – сидермии при тяжелых воспалитель­ных процессах может быть усиленное поглощение железа макрофагами и повышение связывания железа лакто – феррином, который синтезируется нейтрофилами и содержание которо­го в крови увеличивается параллель­но с увеличением содержания ней­трофилов. Одновременно со снижени­ем содержания трансферрина усили­вается синтез ферритина, что способ­ствует переходу лабильного железа в ферритиновые запасы и затрудняет использование железа. Снижение сы- Щ вороточного железа препятствует раз­множению бактерий, но в то же вре­мя может способствовать развитию же – лезодефицитной анемии.

С-реактивный белок (СРБ) был одним из первых идентифицированных белков острой фазы. Он получил на­звание в связи со способностью взаи­модействовать в присутствии Са2+ с С-полисахаридом пневмококков. СРБ взаимодействует с полисахаридными и липидными компонентами поверх­ности микробов, прежде всего с фос – форилхолином. В то же время, он не способен взаимодействовать с фосфо – рилхолином соматических клеток хо­зяина. С-реактивный белок действует как опсонин, поскольку его связь с мик­роорганизмами облегчает поглощение их фагоцитами хозяина; активирует комплемент, способствуя лизису бак­терий и развитию воспаления; уси­ливает цитотоксическое действие макрофагов на клетки опухолей; сти­мулирует высвобождение цитокинов макрофагами. Содержание СРБ в сыворотке кро­ви быстро нарастает в самом начале инфекционных и неинфекционных болезней (от 1 мкг/мл до более чем 1 мг/мл) и быстро снижается при вы­здоровлении. Поэтому СРБ служит до­статочно ярким, хотя и неспецифи­ческим маркером повреждений.

Как типиче­ский патологический процесс, сопро­вождающий многие заболевания, ли­хорадка привносит в организм меха­низмы зашиты и элементы поврежде­ния. В оценке значимости лихорадки недопустим утилитарный подход: по­лезна лихорадка или нет. Правильным является другой критерий: помогает ли лихорадка формированию резистент­ности организма при действии на него повреждающих факторов и в первую очередь инфекционных агентов. С этих позиций и следует рассматривать ее положительную и отрицательную роли. Лихорадка имеет следующие положи­тельные стороны: Это во многом связано с тем, что при лихорадке снижается количество сывороточного ионизиро­ванного железа (в основном за счет связывания его феррита ном), иони­зированного цинка, концентрация меди нарастает. Изменение концент­раций перечисленных двухвалентных ионов рассматривается в настоящее время как один из механизмов биоло­гического действия эндогенных имму – номодуляторов (ИЛ-1, ИЛ-6). Хорошо известно, что при температуре 40 °С практически не размножаются мико – бактерии туберкулеза, гонококки, тре – понемы, некоторые пневмококки. Ли­хорадка снижает устойчивость возбу­дителей заболеваний к антимикроб­ным препаратам; усиливает иммунный ответ. Это ка­сается активации как специфическо­го иммунитета (увеличивается выра­ботка антител), так и неспецифиче­ского механизма зашиты (стимулиру­ется фагоцитоз), особенно хемотаксис нейтрофилов и моноцитов, активиру­емый лимфокинами и монокинами, количество которых при температуре более 38 °С значительно возрастает; в процессе развивающегося при лихорадке общего адаптационного синдрома включаются механизмы га – поталамо-гипофизарно-надпочечни – ковой защиты, формирующей глубо­кие приспособительные изменения метаболизма; способствует выработке многих за­щитных факторов: интерферона, ли – зоцима. Интерферон является един­ственным организменным фактором, эффективно влияющим на вирус грип­па. При более высокой температуре идет активация внутриклеточных фер­ментов, препятствующих репродукции вирусов: искусственно созданная лихорадка (путем введения пирогенов) форми­рует условия для более эффективного специфического лечения вялотекущих заболеваний (костно-суставного тубер­кулеза, сифилиса, гонореи и др.). Это связано с ростом проницаемости гис – тогематических барьеров, расширени­ем сосудов и увеличением местного объемного кровотока. Следует лишь отметить, что увлечение пиротерапи – ей при лечении многих болезней, наблюдавшееся в 60—70-е гг. XX в., в настоящее время сменилось более на­учным и аргументированным подхо­дом к назначению пирогенных средств. Это связано с пониманием непироген – ного воздействия пирогенала и его аналогов на различные системы орга­низма и прежде всего на иммунную систему. Будущее пиротерапии связа­но с внедрением в клиническую прак­тику препаратов, созданных на базе эндопирогенов, не обладающих ток­сичностью; очень часто лихорадка — первый и единственный признак заболевания и наблюдение за ее характером являет­ся важным элементом диагностиче­ской тактики врача, а для больного — это сигнал о необходимости обраще­ния к врачу; в большинстве случаев лихорадка обеспечивает физиологически оправ­данный постельный режим больного. Таким образом, отмеченные мно­гочисленные положительные свойства лихорадки подчеркивают ее защитно – приспособительное значение при фор­мировании разнообразной патологии. Сравнительно-эволюционный подход к оценке значения этого типового па­тологического процесса подтверждает это утверждение:

Отличие лихорадки от других ви­дов гипертермии. Нередко термины «лихорадка» и «гипертермия» упо­требляются как синонимы. Вместе с тем имеются существенные различия в механизмах развития обоих процес­сов. Критерием отличия лихорадки от других видов гипертермии является пирогенная обусловленность лихорад­ки, чего не наблюдается в других слу­чаях. Следует дифференцировать ли­хорадку с другими видами гипертер – мий: гипертермическим синдромом, ко­торый по механизму развития наибо­лее близок к лихорадке, поскольку подъем температуры обусловлен воз­действиями на термочувствительные зоны гипоталамуса. Возбуждение цент­ральных терморецепторов гипоталаму­са может быть связано с влиянием механических факторов — травмы, опухоли, гематомы; химических — стрихнина, кофеина; с рекруитирова – нием этих нейронов в повышенную электрическую активность при эпилеп­сии. Последующие патогенетические механизмы повышения температуры близки к таковым при лихорадке; «злокачественной гипертермией». Этот синдром в своей основе имеет наследственную природу — по ауто – сомно-доминантному типу передает­ся неполноценность мембран мышеч­ных клеток. Эта неполноценность вы­является на фоне сочетания наркоза и миорелаксантов: вместо расслабле­ния скелетных мышц формируется их ригидность и в течение короткого вре­мени температура тела достигает 43 — 45 «С, что чаще всего ведет к гибели больного. В механизме этой гипертер­мии имеют значение повышение кре – атинфосфокиназной активности в мышечных клетках; накопление ионов кальция в миоплазме; усиленный рас­пад гликогена с образованием молоч­ной кислоты, двуокиси углерода и энергии; разобшение митохондриаль – ного окислительного фосфорилирова – ния; угнетение синтеза АТФ; перегреванием организма, связан­ным с воздействием на организм вы­сокой внешней температуры. Меха­низмы теплоотдачи, несмотря на их максимальное напряжение, оказыва­ются недостаточными для сохранения нормальной температуры тела. Начи­нается ее патологическое повышение. Субъективные ощущения в этом слу­чае оказываются более тяжелыми, чем при лихорадке. При перегревании все эффекторные процессы напряжены до предела, чего не происходит при ли­хорадке. При перегревании сначала повышается температура тела и только после этого в крови нарастает концен­трация глюкокортикоидов, повыша­ющих неспецифическую резистент­ность организма; при лихорадке — на­оборот. Длительное перегревание при­водит к гибели организма (температура тела достигает 42 — 43 «С), а лихорад­ка причиной смерти не является; гипертермией, связанной с попа­данием в организм ядов, разобща­ющих процессы окисления и фосфо – рилирования в митохондриях клеток: 2,4-динитрофенола, цианидов, амита – ла, олигомицина. Менее жесткое раз­общение этих процессов вызывает по­вышение в организме концентрации тиреоидных гормонов и прогестерона. Разобщение процессов окисления и фосфорилирования нарушает аккуму­лирование энергии окисления в про­цессе образования макроэргов и спо­собствует выделению энергии в виде значительного количества тепла; повышением температуры тела в ситуациях эмоционального стресса — у актеров перед выходом на сцену, спортсменов на старте, студентов во время экзаменов. Незначительный подъем температуры в этих случаях объясняется симпатоадреналовой ак­тивацией метаболизма.

Определенные изменения наблюда­ются и в обмене углеводов, жиров и белков. В начальном периоде лихорад­ки идет преимущественный распад углеводов, что подтверждается высо­ким дыхательным коэффициентом. Отсутствие запаса углеводов стимули­рует распад жиров — дыхательный ко­эффициент снижается до 0,7. В резуль­тате снижения аппетита распаду под­вергаются организменные жиры. Их распад при отсутствии должного ко­личества углеводов идет не до конеч­ных продуктов, что приводит к накоп­лению в крови кетоновых тел. Преиму­щественно углеводная диета препят­ствует развитию кетоза. Изменения в белковом обмене при различных видах лихорадки носят неод­нозначный характер. Точные данные о нарушении синтеза белка при лихо­радке отсутствуют, но все же распад белков преобладает над синтезом и в моче обнаруживается повышенное количество продуктов белкового рас­пада как проявление отрицательного азотистого баланса. Полагают, что уме­ренная лихорадка в течение несколь­ких дней существенно не сказывается на белковом метаболизме. Изменяется водно-электролитный обмен. В начальном периоде в силу ар­териальной гипертензии диурез нара­стает, а затем повышенная секреция альдостерона, вазопрессина способ­ствует задержке жидкости в организме. На заключительной стадии лихорадки теряется значительное количество жид­кости, натрия, хлоридов. В связи с обильным потоотделением необходи­мо постоянное возмещение запаса жидкости, особенно у детей.