Изменения физиологических функций, профилактика изменения физиологических функций организма

Архив рубрики «Свойства»

Цитотоксическое действие ФНО-а усиливается в присутствии ингибито­ров белкового синтеза. Полагают, что многие клетки продуцируют белки, нейтрализующие ФНО-а или «сопро­тивляющиеся» его цитотоксическому действию. Высокая цитотоксичность ФНО-а для опухолевых клеток может быть связана с тем, что опухолевые клетки не продуцируют таких белков. В сыворотке и в моче больных опу­холями, СПИДом, сепсисом обнару­жены фрагменты внеклеточных доме­нов обоих типов рецепторов, извест­ные как ФНО-связывающие белки. Концентрация этих белков в крови существенно возрастает в условиях избыточной продукции ФНО-а. Бел­ки связываются с ФНО-а во внекле­точной жидкости, препятствуя тем са­мым взаимодействию ФНО-а с цито – плазматическими рецепторами и пред­упреждая цитотоксическое действие ФНО-а на клетки. Несмотря на то, что молярная концентрация ФНО-связы – вающих белков, как правило, на не­сколько порядков превышает моляр­ную концентрацию ФНО-а, этого не­достаточно для того, чтобы предот­вратить токсический эффект ФНО-а при септическом шоке и менингите.

Несмотря на существование указан­ных механизмов сдерживания провос – палительной активности ИЛ-1, при некоторых обстоятельствах он секре – тируется в чрезмерных количествах, что вызывает разрушение тканей, сте­пень которого может превышать пер­воначальное повреждение. В таких слу­чаях продукция ИЛ-1 становится фак­тором, определяющим все дальнейшее течение болезни. Значительное увели­чение сывороточного ИЛ-1 (3 обнару­живается при септическом шоке — клиническом синдроме, возникающем при тяжелых бактериальных инфекци­ях. Синдром характеризуется глубокой гипотензией, лихорадкой, увеличени­ем содержания лейкоцитов в перифе­рической крови. Многие симптомы септического шока можно воспроиз-’ вести у животных введением ИЛ-1. Введение блокаторов действия ИЛ-1 оказывает положительный эффект при экспериментальном септическом шоке у животных, а также у людей с септи­ческим шоком. При ревматоидном артрите — хро­ническом небактериальном воспале­нии суставов — синовиальная оболоч­ка инфильтрирована макрофагами, лимфоцитами и другими клетками хронического воспаления. В синовиаль­ной жидкости суставов обнаруживает­ся ИЛ-1 и многие симптомы ревмато­идного артрита — лейкоцитарная ин­фильтрация синовиальной оболочки, распад хряща и ремоделирование ко­стей вокруг суставов — могут быть вос­произведены в эксперименте на живот­ных введением им в сустав ИЛ-1. Интерлейкин-1 является одним из главных медиаторов острого повреж­дения легких, возникающего при ост­ром респираторном дистресс-синдро­ме взрослых, который проявляется резким отеком легких и массивной ин­фильтрацией легочной ткани нейтро – филами. В бронхиальном лаваже обна­руживают увеличенную концентрацию ИЛ-1.

Интерлейкин-1 стимулирует им­мунную систему: активирует Т-клет – ки и усиливает продукцию ими ин – терлейкина-2, индуцирует экспрессию рецепторов для ИЛ-2 на активирован­ных антигеном Т’-клетках. Это приво­дит к быстрому разрастанию соответ­ствующего клона Т-клеток. Совмест­но с другими цитокинами активирует В-клетки, способствуя их пролифера­ции и дифференцировке в плазмати­ческие клетки, продуцирующие анти­тела. Этот цитокин воздействует на цент­ральную нервную систему. Появление в мозге ИЛ-1 вызывает лихорадку, сонливость, снижение аппетита, ади­намию, снижение интереса к окружа­ющему, депрессию, меняет функцию эндокринной системы. Он активизи­рует ось «гипоталамус — гипофиз — надпочечники», вызывает высвобож­дение гипоталамусом аргинин-вазо – прессина. В то же время он ингибирует секрецию пролактина, снижает сек­рецию гонадотропина и половых сте­роидных гормонов. Одним из важных последствий изменения функций эн­докринной системы под влиянием ИЛ-1 является предупреждение избы­точной активации иммунной системы. Интерлейкин-1 действует как гемо – поэтин на стволовые клетки костного мозга в присутствии ИЛ-3 и других факторов гемопоэза, что приводит к нейтрофильному лейкоцитозу со сдви­гом влево и к увеличению содержа­ния тромбоцитов в крови. ИЛ-1 сти­мулирует секрецию других цитокинов, участвующих в ответы острой фазы, прежде всего ИЛ-6 и ФНО-а. Существует два типа поверхностных рецепторов для ИЛ-1 (ИЛ-IP): ИЛ-1Р типа I и ИЛ-IP типа II, внеклеточ­ные домены которых сходны, а внут­риклеточные различны. Связь ИЛ-1 с рецептором типа I обеспечивает пе­редачу сигнала внутрь клетки, а связь ИЛ-1 с рецептором типа II не приво­дит к передаче сигнала. В результате ИЛ-1Р типа 11 действует как «ловуш­ка» для ИЛ-1, предупреждая его взаи­модействие с очень большим числом рецепторов типа I и соответственно чрезмерную активацию клеток-ми – шеней. Значительная часть эффектов ИЛ-1 реализуется с участием циклооксиге-назы, которая катализирует метабо­лизм арахидоновой кислоты, ведущий к образованию простагландинов. При­менение блокаторов циклооксигеназы (ацетилсалициловой кислоты, индо – метацина) подавляет лихорадку, сни­жение аппетита, усиленную секрецию АКТГ и другие эффекты ИЛ-1.

С-реактивный белок (СРБ) был одним из первых идентифицированных белков острой фазы. Он получил на­звание в связи со способностью взаи­модействовать в присутствии Са2+ с С-полисахаридом пневмококков. СРБ взаимодействует с полисахаридными и липидными компонентами поверх­ности микробов, прежде всего с фос – форилхолином. В то же время, он не способен взаимодействовать с фосфо – рилхолином соматических клеток хо­зяина. С-реактивный белок действует как опсонин, поскольку его связь с мик­роорганизмами облегчает поглощение их фагоцитами хозяина; активирует комплемент, способствуя лизису бак­терий и развитию воспаления; уси­ливает цитотоксическое действие макрофагов на клетки опухолей; сти­мулирует высвобождение цитокинов макрофагами. Содержание СРБ в сыворотке кро­ви быстро нарастает в самом начале инфекционных и неинфекционных болезней (от 1 мкг/мл до более чем 1 мг/мл) и быстро снижается при вы­здоровлении. Поэтому СРБ служит до­статочно ярким, хотя и неспецифи­ческим маркером повреждений.

Как типиче­ский патологический процесс, сопро­вождающий многие заболевания, ли­хорадка привносит в организм меха­низмы зашиты и элементы поврежде­ния. В оценке значимости лихорадки недопустим утилитарный подход: по­лезна лихорадка или нет. Правильным является другой критерий: помогает ли лихорадка формированию резистент­ности организма при действии на него повреждающих факторов и в первую очередь инфекционных агентов. С этих позиций и следует рассматривать ее положительную и отрицательную роли. Лихорадка имеет следующие положи­тельные стороны: Это во многом связано с тем, что при лихорадке снижается количество сывороточного ионизиро­ванного железа (в основном за счет связывания его феррита ном), иони­зированного цинка, концентрация меди нарастает. Изменение концент­раций перечисленных двухвалентных ионов рассматривается в настоящее время как один из механизмов биоло­гического действия эндогенных имму – номодуляторов (ИЛ-1, ИЛ-6). Хорошо известно, что при температуре 40 °С практически не размножаются мико – бактерии туберкулеза, гонококки, тре – понемы, некоторые пневмококки. Ли­хорадка снижает устойчивость возбу­дителей заболеваний к антимикроб­ным препаратам; усиливает иммунный ответ. Это ка­сается активации как специфическо­го иммунитета (увеличивается выра­ботка антител), так и неспецифиче­ского механизма зашиты (стимулиру­ется фагоцитоз), особенно хемотаксис нейтрофилов и моноцитов, активиру­емый лимфокинами и монокинами, количество которых при температуре более 38 °С значительно возрастает; в процессе развивающегося при лихорадке общего адаптационного синдрома включаются механизмы га – поталамо-гипофизарно-надпочечни – ковой защиты, формирующей глубо­кие приспособительные изменения метаболизма; способствует выработке многих за­щитных факторов: интерферона, ли – зоцима. Интерферон является един­ственным организменным фактором, эффективно влияющим на вирус грип­па. При более высокой температуре идет активация внутриклеточных фер­ментов, препятствующих репродукции вирусов: искусственно созданная лихорадка (путем введения пирогенов) форми­рует условия для более эффективного специфического лечения вялотекущих заболеваний (костно-суставного тубер­кулеза, сифилиса, гонореи и др.). Это связано с ростом проницаемости гис – тогематических барьеров, расширени­ем сосудов и увеличением местного объемного кровотока. Следует лишь отметить, что увлечение пиротерапи – ей при лечении многих болезней, наблюдавшееся в 60—70-е гг. XX в., в настоящее время сменилось более на­учным и аргументированным подхо­дом к назначению пирогенных средств. Это связано с пониманием непироген – ного воздействия пирогенала и его аналогов на различные системы орга­низма и прежде всего на иммунную систему. Будущее пиротерапии связа­но с внедрением в клиническую прак­тику препаратов, созданных на базе эндопирогенов, не обладающих ток­сичностью; очень часто лихорадка — первый и единственный признак заболевания и наблюдение за ее характером являет­ся важным элементом диагностиче­ской тактики врача, а для больного — это сигнал о необходимости обраще­ния к врачу; в большинстве случаев лихорадка обеспечивает физиологически оправ­данный постельный режим больного. Таким образом, отмеченные мно­гочисленные положительные свойства лихорадки подчеркивают ее защитно – приспособительное значение при фор­мировании разнообразной патологии. Сравнительно-эволюционный подход к оценке значения этого типового па­тологического процесса подтверждает это утверждение:

Сердечно-сосудистая система харак­теризуется наиболее отчетливыми из­менениями, связанными с фазными изменениями тонуса отделов вегета­тивной нервной системы. Преоблада­ние симпатического тонуса на I ста­дии лихорадки усиливает сердечную деятельность, повышает артериальное давление, централизует кровообраще­ние. Согревание синоатриадьного во­дителя ритма и симпатические воз­буждающие влияния ведут к тахикар­дии и росту минутного объема крови. Выраженная лихорадка у больных с сердечно-сосудистой патологией не­редко приводит к синусовой аритмии, изменениям электрической активно­сти сердца: сокрашению интервала Р— Q, снижению амплитуды комплек­са QRS, изменению зубца Т на ЭКГ, иногда возникают экстрасистолы. Во II стадии лихорадки артериальное дав­ление несколько снижается. В III ста­дии сердечно-сосудистая система пре­терпевает изменения, противополож­ные 1 стадии. Система дыхания также испытыва­ет фазные изменения: замедление ды­хания в I стадии, учащенное поверх­ностное — во II стадии и частое — в III стадии лихорадки. Связанное с активацией метаболизма увеличение парциального давления С02 повыша­ет альвеолярную вентиляцию, обеспе­чивая адекватное метаболической си­туации в организме поступление кис­лорода. Этому также способствует развивающееся в результате централи­зации кровообращения повышение давления в бассейне легочной артерии. Легочная гипертензия при умеренных воспалительных процессах в легких имеет приспособительное значение, так как усиливает альвеолярный газо­обмен и оксигенацию крови. Пищеварительная система реагирует снижением аппетита, сухостью в ро­товой полости вследствие уменьшения слюноотделения; понижением секре­торной и моторно-эвакуаторной ак­тивности желудочно-кишечного трак­та; возможны запоры, метеоризм; сни­жается кислотность желудочного сока, активность некоторых пищеваритель­ных ферментов.

Для врача принципиально важно понимать две характеристики этой ста­дии лихорадки: ее длительность и уро­вень подъема температуры. Длитель­ность лихорадки связана в основном со свойствами возбудителей болезни: насколько долго он может иницииро­вать образование эндопирогенов в организме. Отсутствие к ним толерант­ности делает процесс полностью за­висимым от этого. С динамикой образования эндопи­рогенов в организме связаны типы тем­пературных кривых при различной па­тологии. Эти кривые строят с учетом физиологических колебаний суточной температуры: минимальный подъем ее наблюдается в 4—5 ч, максималь­ный — в18—19 ч. Суточные колеба­ния температуры в норме в среднем составляют 1 °С. Обычно выделяют сле­дующие типы температурных кривых: постоянная — суточные колебания температуры не превышают 1 °С (кру­позная пневмония, брюшной тиф, сыпной тиф);

Этим заканчивается I стадия ли­хорадки — стадия подъема темпера­туры (st. increment!’). Она сменяется И стадией — стадией стояния высо­кой температуры (st. fastigii), которая характеризуется тепловым балансом, но на новом, более высоком, чем в норме, уровне: в этой стадии в орга­низме образуется много тепла, но это­му соответствует эквивалентная теп­лоотдача. Патогенетические механиз­мы усиления теплоотдачи на данной стадии лихорадки связаны с усилени­ем электрической активности теплочув – ствительных центральных терморецеп­торов преоптической области передне­го гипоталамуса за счет возбуждения их кровью высокой температуры. Определенную роль в усилении теп­лоотдачи играет возбуждение перифе­рических тепловых рецепторов, распо­ложенных в основном во внутренних органах. Их возбуждение при высокой температуре приводит к реципрокно – му торможению механизмов теплооб­разования и стимуляции теплоотдачи. Повышенная электрическая актив­ность теплочувствительных нейронов преоптической области переднего ги­поталамуса также интегрируется в зад­нем гипоталамусе, который активизи­рует нисходящие парасимпатические и симпатические холинергические влияния. Высокий симпатический то­нус теперь уравновешивается с высо­ким парасимпатическим тонусом, что приводит к расширению перифериче­ских сосудов, кожа становится горя­чей, отмечается ее гиперемия, возни­кает чувство жара, усиливается функ­ция потовых желез. Все это увеличивает теплоотдачу.

Снижение кожной изотермы на несколько градусов ведет к возбужде­нию кожных холодовых рецепторов. Афферентная им пульсация от них до­стигает заднего гипоталамуса и адре­суется ретикулярной формации сред­него мозга. Ее возбуждение связано с посылкой к мотонейронам спинного мозга, а далее к скелетным мышцам возбуждающих влияний. В результате формируется асинхронное сокращение отдельных мышечных волокон, что воспринимается как тоническое на­пряжение мышц — возникает так на­зываемый терморегуляционный мы­шечный тонус. Дальнейшее возбуждение мышц синхронизирует сократительную дея­тельность отдельных двигательных еди­ниц — возникает мышечная дрожь: не­произвольные залповые сокращения мышц. В дрожание вовлекаются раз­личные группы скелетной мускулату­ры, вплоть до жевательных, сокраще­ние которых приводит к стучанию зубов. В результате активизации мы­шечной деятельности (терморегуля­ционный мышечный тонус и мышеч­ная дрожь) резко усиливается био­энергетика мышц, что ведет к обра­зованию большого количества тепла. Это усиление теплообразования за счет мышечной деятельности получило название сократительного термогене­за. Он также характеризуется возник­новением неприятного субъективно­го ощущения озноба. Помимо усиления мышечной дея­тельности, симпатическая активация включает и другие механизмы обра­зования тепла в организме — механиз­мы несократительного термогенеза.

Непосред­ственное развитие процесса начина­ется с накопления в крови эндопи­рогенов. Циркулируя с током крови, эти пептиды достигают гипоталами­ческих центров терморегуляции и в результате специфического воздей­ствия на структуры гематоэнцефали – ческого барьера в этой зоне и повы­шения его проницаемости напрямую воздействуют на термочувствительные нейроны преоптической области пе­реднего гипоталамуса (рис. 5.4). Воз­действие на нейроны сопровождает­ся активацией фермента фосфолипа – зы А2, приводящей к высвобождению арахидоновой кислоты из фосфоли – пидов мембран нейронов. Далее эн­допирогены активируют фермент циклооксигеназу (одна из простаглан – динсинтетаз), направляя метаболизм арахидоновой кислоты по пути обра­зования простагландинов Е2. Патоге­нетическая роль простагландинов Е2 убедительно доказана в эксперимен­тах с блокадой циклооксигеназного пути метаболизма арахидоновой кис­лоты. Применение блокатора ибупро – фена препятствует развитию экспери­ментальной лихорадки, вызываемой как экзо-, так и эндопирогенами. Простагландины Е2 активируют аде – нилатциклазу, что приводит к повы­шению концентрации в цитоплазме этих нейронов циклического 3′,5′-аде – нозинмонофосфата. Через активацию АМФ-зависимых протеинкиназ и фос – форилирование белков-ферментов из­меняется метаболизм этих нейронов, выполняющих роль центральных тер­морецепторов. В результате перестрой-Преоптическая область переднего гипоталамуса Такое изменение возбудимости цент­ральных гипоталамических терморе­цепторов представляет собой основное звено патогенеза лихорадки. Дальней­шие патогенетические механизмы но­сят исполнительный, эфферентный характер, выступая в роли ведущих патогенетических факторов.